Resumé af filmen: Astronauten Charles "Chuck" Baker lander på Planet 51 og er overbevist om, at han er første levende væsen til at sætte fod på denne ubeboede planet. Men til sin store overraskelse, får han plantet sit flag midt i haven hos en lille familie af grønne rumvæsner, som er ved at grille bøffer.
Disse planetboere har én stor frygt, nemlig at blive invaderet af fremmede eksistenser - præcis sådan nogle som Chuck.
Sammen med sin følgerobot Rover prøver Chuck nu at finde vej gennem det smukke og vilde landskab for at undgå at ende som fast del af udstillingen af aliens på Planet 51's Rumfartsmuseum.
